體外診斷試劑:有證標準物質研制的必要性、國際研制現狀、國內研制現狀?!

1,體外診斷試劑有證標準物質研制的必要性

     體外診斷試劑(InVitroDiagnostics,IVD),是包括可單獨使用或與儀器、器具、設備或系統組合使用,在疾病的預防、診斷、治療監測、預后觀察、健康狀態評價以及遺傳性疾病的預測過程中,用于對人體樣本(各種體液、細胞、組織樣本等)進行體外檢測的試劑、試劑盒、校準品(物)、質控品(物)等,在我國IVD按照藥品或者醫療器械進行管理。按照醫學檢驗項目,IVD診斷試劑大致可分為臨床化學診斷試劑、免疫學和血清學診斷試劑、血液學及細胞遺傳學診斷試劑、微生物學診斷試劑、體液排泄物及脫落細胞診斷試劑、基因診斷試劑等種類。

      IVD的質量與檢驗結果的準確性和疾病治療的有效性緊密相關,為了保證檢驗結果的一致性,必須建立IVD的溯源性。歐盟關于體外診斷用品導則((Directive98/79/EC))中一項關鍵內容是對體外診斷用品的溯源性要求:“校準物質和/或質控物質定值的溯源性必須通過已有的高一級的參考方法和/或參考物質予以保證”。國際標準化組織(ISO)為了配合歐盟體外診斷用品導則的實施,先后起草了5個相關的國際標準,其中ISO/CD17511“校準物質和質控物質定值的計量學溯源性”和ISO/CD18153“酶催化濃度校準物質和質控物質定值的計量學溯源性”是建立IVD溯源性的重要標準。我國等同采用了以上兩個國際標準,作為我國進行IVD注冊時的依據。

      標準物質是具有足夠均勻性和穩定的特定特性的物質,其特性被證實適用于測量中或標稱特性檢查中的預期用途。標準物質中有一類是附有由權威機構發布的文件,提供使用有效程序獲得的具有不確定度和溯源性的一個或多個特性量值的標準物質,這一標準物質稱為“有證標準物質”。通常情況下,建立溯源性應當采用有證標準物質,因為有證標準物質的特定量值要求附有測量不確定度的計量溯源性,采用有證標準物質作為量值的載體,才能構建起可靠有效的溯源鏈,才能保證最終檢測結果的準確和可比。在不引起混淆的情況下,“有證標準物質”也簡稱為“標準物質”。有證標準物質根據基質的不同通??梢苑譃榧兾镔|標準物質、溶液標準物質和基體標準物質。臨床樣本通常為血清等帶有基質的樣本,常規檢測方法受基質效應的影響,當使用純物質標準物質或溶液標準物質建立溯源性時可能產生較大的系統誤差。因此在建立IVD溯源性時如果樣本與標準物質基質不同時,需要對標準物質進行互換性評價,以證明標準物質的適用性。血清基體的標準物質由于與臨床檢驗樣本的基質相同,基質效應不明顯,通常情況下具有良好的互換性。

     通過標準物質建立IVD的溯源性,可實現臨床檢驗結果的準確、可比和可溯源,從而有助于保證診斷和治療的正確和有效;有助于支撐國家實驗室認可工作,實現不同醫院臨床檢驗結果的互認,減少因重復化驗給病人帶來的負擔和痛苦,節約寶貴的醫療資源;有助于國家對體外診斷試劑進行科學和有效的監管,保護人民大眾健康;有助于規范我國體外診斷試劑生產企業,提高產品質量,增強市場競爭力。因此,隨著體外診斷試劑市場規模的迅速增長,研發、使用IVD標準物質尤為必要!


2,國際體外診斷試劑有證標準物質研制現狀

      為了保證臨床檢驗結果的一致,國際從上個世紀50年代開始臨床檢驗標準物質的研制,美國、歐盟、日本等發達國家或地區一直走在IVD標準物質研發的前列。

      美國國家標準和技術研究院(NIST)最早開始研制標準物質。鑒于上述歐盟導則和ISO標準的推出及其潛在的國際影響,NIST與國家臨床實驗室標準委員會(NCCLS)合作,在疾病控制與預防中心(CDC)、高級醫學技術聯合會(AdvaMed)、病理學協會(CAP)和臨床化學學會(AACC)的支持下,召集美國和歐洲有關專家座談關于臨床實驗室檢驗和體外診斷檢驗系統的量值溯源問題,從而促進臨床診斷和治療的有效性。NIST雖然最早開始研制標準物質,但是可用于IVD溯源的臨床檢驗類有證標準物質并不多。目前NIST研制的有證標準物質有幾百個,但是其中可用于臨床方面的卻很少,以無機成分、有機小分子為主,基質效應較小的血清基質的標準物質更是有限。NIST生產的無機成分標準物質,如氯化鉀、碳酸鋰、碳酸鈣、硝酸鉛、氯化鈉、冷凍人血清中的電解質、凍干人尿中的有毒金屬等;有機小分子、代謝物的標準物質,包括尿酸、膽紅素、膽固醇、肌酐、D一甘露醇、4_羥基一3甲隼湛一DL-扁桃酸、D一葡萄糖、氨基酸、葡萄糖酸鎂、尿素、皮質醇、丙酮酸鈉、人血清中的脂溶性維生素、類胡蘿卜素、膽固醇、冷凍人血清中的脂質、冷凍人血清中抗壞血酸、人血清中的PCB;核酸標準物質包括用于司法鑒定的人x染色體DNA三重復標準等標準物質;多肽和蛋白質類標準物質包括人血管緊張素I、牛血清白蛋白、人心肌鈣蛋白復合物、多肽分子量和純度標準物質等。

歐盟IRMM是另一個主要的標準物質生產者,為了支持歐盟IVD溯源指令的實施,IRMM研制了很多臨床檢驗和IVD溯源的有證標準物質,不僅包括純物質和溶液標準物質,也包括人血清、人血、牛血等基體標準物質。從分析對象上來看,涵蓋了有機小分子、蛋白質、酶、核酸等對象,這些標準物質的研制,有力支持了歐盟體外診斷試劑溯源性指令的實施,保證了相關檢驗結果的準確一致。IRMM生產的無機成分標準物質包括凍干牛血中的Pb和Cd、凍干牛血中的Pb和Cd、凍干人血中的Pb和Cd、凍干人血清中的Ca、Li、Mg、人血清中的Al、Se、Zn、;有機小分子及代謝物標準物質包括甲狀腺素和3,3,5一甲狀腺素、冷凍人血清中的皮質醇、人血清中的孕酮、人體血清中17一p一雌二醇、人血清中的孕酮、人血清中的肌酐等;多肽、蛋白質標準物質包括凍干人血清中的ApoA、人類甲狀腺球蛋白(TG)、純化的甲胎蛋白、人血清中的蛋白質、人糖化血紅蛋白、重組材料中的前列腺特異抗原、胱抑素C、C反應蛋白、牛血清中的氰化高鐵血紅蛋白、從全血中分離出的血紅蛋白;酶學診斷標準物質包括前列腺酸性磷酸酶、從人類紅細胞分離的腺苷脫氨酶、從胰液分離的人胰脂肪酶、重組人胰脂肪酶、從豬腎中純化的谷氨酰轉移酶、人乳酸脫氫酶同工酶、從豬心中純化的谷丙轉氨酶、人心肌酸激酶CK—MB、人胰一淀粉酶、天門冬氨酸轉氨酶等;核酸標準物質包括G20210野生型序列、G20210點突變序列、G20210野生型和G20210點突變序列等。

      除NIST和IRMM外,日本、澳大利亞、新加坡等國家也生產了一些用于臨床檢驗的有證標準物質,但是數量較少,不成體系。有證標準物質信息可通過COMAR庫進行檢索。


3,國內體外診斷試劑有證標準物質研制現狀

      我國從上世紀80年代開始研制臨床檢驗用有證標準物質,前期研制的標準物質以無機成分、微量元素為主,后期開始研制有機分子的標準物質。國內從2005年前后開始研制核酸、蛋白等生物大分子的標準物質。研制的有證標準物質以純物質和溶液為主,血清基質的有證標準物質相對較少。

      衛生部臨檢中心、衛生部北京老年醫學研究所、中國計量科學研究院、北京康徹思坦生物技術有限公司、衛生部北京醫院、北京市醫療器械檢驗所、嘉興博泰生物科技發展有限公司、浙江清華長三角研究院等是國內幾個主要的臨床檢驗有證標準物質研制單位,目前國內研制的互換性較好的、血清基質的有證標準物質共有130多種,涵蓋了無機成分、血脂、腎功、肝功、血清酶等指標,這些標準物質可以作為IVD溯源的依據。其中國家一級標準物質20余種,如上頁表所示。我國標準物質信息可以通過http://www.ncrlt1.org.cn檢索,總的說來,與西方發達國家相比,我國的有證標準物質研制還處于起步階段,還難以覆蓋眾多的臨床檢驗指標。


4,總結及展望

      臨床檢驗有證標準物質研制從上世紀50年代開始起步,經歷了從簡單到復雜的過程。從無機元素、有機小分子逐漸發展到核酸、蛋白質等生物大分子的標準物質,從純物質標準物質逐漸發展到基體標準物質。目前國際國內可用于IVD溯源的有證標準物質有近200種,涵蓋了無機成分、血脂、腎功、肝功、血清酶等指標。但是國內IVD市場規模已經發展到每年30~40億元人民幣的銷售額,并且還在迅速增長中,臨床上常用的檢測指標有1000多項,目前IVD有證標準物質的數量和品種遠遠不能滿足溯源的需求。同時,目前國內研制的有證標準物質多為純物質或溶液標準物質,具有良好互通性的血清基體標準物質研制相對不足,加強血清基體有證標準物質的研制、滿足IVD的溯源需求將成為國內今后一段內IVD有證標準物質研制的重要工作。


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